Bazı sülfonamid bileşiklerinin karbonik anhidraz inhibisyon aktivitelerinin qsar ve moleküler kenetlenme yöntemleri ile incelenmesi / Investigation of carbonic anhydrase inhibition activities by using qsar and molecular docking methods for some sulfonamide compounds

Abstract

Bu tez çalışmasında, literatürdeki faklı kaynaklardan derlenen, 43 adet sülfonamit türevi bileşiğin (diazenil benzensülfonamit, sülfonat, 1-aril-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-sülfonamid ve 1-aril-6-metoksi-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-sülfonamit) Karbonik Anhidraz II ve IX (CAII ve CAIX) izoenzimlerine karşı ölçülmüş inhibisyon sabitleri (Ki) ve bu bileşikleri hesaplanmış moleküler tanımlayıcıları kullanılarak QSAR modelleri oluşturulmuştur. Moleküler tanımlayıcıların hesaplanmasında YFT yöntemi ile B3LYP fonksiyoneli ve 6-31 G (d,p) temel seti kullanılmıştır. QSAR modellerinin oluşturulmasında Doğrusal Çoklu Regresyon Analizi yöntemi uygulanmıştır. Elde edilen QSAR modellerinin uygulanabilirlik sınırları Kaldıraç Yöntemi kullanılarak tayin edilmiştir. Bu çalışmada ayrıca, Protein Data Bank' ta (PDB) bu çalışmaya konu olan sülfonamit türevlerinden biri olan 8a kodlu ligantın CAII kompleksi ile bulunan üçlü yapısı (kod:2QO8), AutoDock 4.2 yazılımı uygulanarak yapılan redock (yeniden kenetlenme) çalışması, başarıyla sonuçlandırılmıştır (RMSD 1,20 Å). Daha sonra çalışma serisinde bulunan sülfonamit türevlerinden seçiciliği yüksek olan sekiz adet ligant (Tezde 7b, 7c, 8a, 8b, 8c, 8d, 8e ve 8d olarak isimlendirilmiştir) CAII (PDB kodu 2QO8) ve CAIX (PDB kodu 5FL5) enzim yapılarının aktif sitelerine dock edilmiştir. Docking analizi sonucu, bu ligantların CAII ve CAIX aktivitelerini belirleyen ligant enzim etkileşimlerini ortaya koymamıza imkân vermiştir.